香山科学会议第506次学术讨论会综述

　　根据WHO的资料，脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、脑肿瘤、癫痫、神经损伤与修复、抑郁症以及精神分裂症等脑重大疾病已经成为重大的全球性问题。

　　在我国，人口老龄化导致的脑卒中、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的患病率、病死率和致残率无论在患者绝对数量和相对增加比例上，都在世界前列。随着生活节奏加快和社会竞争日益激烈，抑郁症、精神分裂症等精神疾病的发病或危害大幅度增加。工业化进程与环境污染等也使得青壮年人群神经损伤、脑肿瘤和癫痫高发。由于脑重大疾病病程长、致残率高、缺乏有效治愈手段，给家庭和社会造成严重的经济负担，也严重干扰了社会和谐，成为我国重要的公共卫生问题和突出的社会问题。

　　由于脑重大疾病的危害性，世界各国都把研究脑疾病作为医疗与健康政策中最优先考虑的项目之一。由于脑重大疾病研究具有综合交叉和科学前沿的双重特点，可以带动信息、电子、先进制造等学科的发展，促进新型产业的涌现，美国、欧盟和日本等近年来推出的各个“脑计划”虽然切入的角度不同，但是同样都是把脑疾病研究作为主要的组成部分和最终的目的。

　　2014年10月11~13日，由重庆脑重大疾病研究院及其牵头的国际转化神经科学联盟发起申请的，在重庆香山饭店召开的以“国际脑重大疾病高峰论坛”为主题的香山科学会议第506次学术讨论会，是国内转化神经科学领域首届高端学术盛会。会议讨论了脑重大疾病转化医学研究的现况及发展趋势，相关基础与临床研究新进展，近年来的新理论、新技术、新方法的转化以及与产业化进程的融合，对我国脑重大疾病转化医学研究的战略发展建议及路线图提出建议。重点探讨了脑重大疾病的发病机制，相关的早期诊断和早期干预方法，梳理了脑重大疾病防治转化医学研究的瓶颈性科学、技术与管理方面的问题。会议由加拿大英属哥伦比亚大学Max Cynader教授，中科院上海神经科学研究所蒲慕明研究员和首都医科大学王晓民教授为会议执行主席，邀请了国际4名院士为首的20名神经科学家和国内5名院士为首的31名基础与临床神经科学专家。与会专家围绕（1）脑卒中和神经损伤专题；（2）阿尔茨海默病与帕金森病专题；（3）脑肿瘤和神经损伤专题；（4）抑郁症和精神分裂症专题进行了深入的学术交流和研讨，凝练出了若干重大科学问题和共性的关键技术，并对脑重大疾病转化医学研究中相关的政策与管理问题提出了建设性的意见。

　　一、国际脑计划与脑重大疾病转化研究

　　Adriano Aguzzi教授做了“国际脑重大疾病转化研究的进展”的主题报告。重点从他们在PRION方面领先国际的系列工作入手，深入探讨了蛋白异常聚集与神经退行性疾病的发病机制、活体诊断技术和治疗靶点的研究进展。

　　蒲慕明教授介绍了中国脑科学计划的筹备情况；指出应该利用我国患者与病种资源丰富的特色以及灵长类疾病模型研究领先国际的优势，重视与其它国际脑计划的合作，争取我国在脑重大疾病领域的突破。

　　Sten Grillner教授在“全球脑计划及展望”的报告中，强调了脑科学研究的重要性和复杂性；重点介绍了欧盟“人类大脑”计划的组织、实施和经费分配的情况；表示希望与中国科学家在相关领域开展合作。

　　讨论中，与会专家指出：（1）脑重大疾病的发病机制是生命科学研究中最复杂、最困难的领域之一；从长远看，有赖于基础研究的突破，特别是基于灵长类动物疾病模型的研究。（2）脑重大疾病防诊治研究的重点应该是早期诊断和早期干预技术手段的建立；而信息、电子、先进制造等多学科理念和手段的融合是突破这一技术瓶颈的必由之路，应该鼓励与提倡。（3）鉴于脑重大疾病研究的重要性和复杂性，需要从国家层面予以高度重视，在即将启动的“中国脑科学计划”中占据应有的地位。

　　二、脑卒中和神经损伤

　　与会专家在报告中介绍了脑卒中的分子病理变化，干细胞移植、运动和丰富环境等非药物康复技术等，指出由于医疗条件的改善，脑卒中的死亡率下降，而降低致残率的康复技术将是今后研究的重点领域之一；概述了脑中风、脑创伤和脊髓损伤后坏死、凋亡、自嗜和Hybride death的研究进展，探讨了1000多个神经保护药物、200多项临床观察均告失败的原因；介绍了中国脑卒中研究中心的布局以及全国协作网；分析了目前影响脑卒中转化医学研究的主要瓶颈问题；包括：适宜的动物模型，临床前药物研究，动态病理生理学过程的理解，正确的临床实验方案和评估体系。

　　讨论中，与会专家指出：（1）目前的脑卒中、脑创伤和脊髓损伤的发病率上升而致死率下降，机体残疾的康复研究应予进一步重视；特别要重视包括电子替代的综合性康复措施。（2）脑保护药物研究的困境提示需要新的思路和知识，研发全新的药物；同时也要重视非药物脑保护技术的研发。（3）鉴于脑卒中的高复发率，需要加强初次中风后的系统干预措施和方案研究。

　　三、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）

　　与会专家专家在报告中指出，PD不仅仅是多巴胺系统损伤的运动失调性疾病，而是涉及多个神经递质系统和痴呆、抑郁等多种症状的疾病；提出了今后研究需要重视的几个问题：为什么PD与老年有关？PD发病的“扳机点”是什么？如何改善PD的动物模型？如何在体监测PD患者神经元与胶质细胞的活性？

　　报告指出PD生物标志物研究多集中在发病后阶段，对于临床前阶段生物标志物研究较少；报告概述了全球AD流行病学资料、治疗靶点的研究并提出今后的重点研究方向；有报告指出，通过全国性流行病学调查，中国的轻度认知障碍有4个亚型，约3000万，痴呆有3个亚型，约700万；AD多于血管性痴呆。由于缺乏综合性医院中专业训练的痴呆门诊医生，临床诊断与干预远不能满足需要。

　　讨论中，与会专家指出：（1）随着社会老龄化进程的加快，AD与PD等神经退变性疾病的威胁越来越大，需要培训专门的医生并在综合性医院开设相应的门诊。（2）AD与PD等神经退变性疾病目前主要是症状的表述，需要不断细化分类，为研发干预措施提供方向。（3）从家族性遗传变异入手，在非人灵长类动物模型开展深入发病机制和生物标志物的研究，是今后AD与PD 研究的重要方向。

　　四、脑肿瘤和癫痫

　　与会专家指出，癫痫是一种异质性很强的疾病群；在先天性癫痫方面，发现了一些新的基因突变位点，在获得性癫痫方面，近来在免疫因子相关的病因学上取得了较大进展；与会专家介绍了中国癫痫外科手术的发展历程，强调了术前的精确功能定位的重要性；以实际病例为例展示了术中脑电阵列记录与功能电刺激的应用；指出这些脑电数据对于认识人脑功能连接组有重要的意义；目前脑肿瘤的发病率逐年增加，虽然已经发展出手术、放疗、化疗等治疗技术，特别是术前和术中的多模态核磁成像技术的应用，对于保护功能脑区非常有益，但是总体存活期的改善仍然不尽人意。以脑胶质瘤为例，“癌症代谢”方面的研究已取得若干进展，如异柠檬酸脱氢酶1、2突变对2-羟基戊二酸生成的影响及其在肿瘤发生中的作用；EGF可以通过调控PKM2调控肿瘤细胞周期；AMPK、p53等明星分子也在肿瘤细胞代谢中发挥了重要的作用。

　　五、抑郁症和精神分裂症

　　与会专家在报告中列举了在相关药物研发中，对病因学认识的不足等主要瓶颈问题，并对早期干预的时间窗问题提出了质疑。如目前AD治疗药物主要遵循改善症状和清除β淀粉样蛋白沉积的思路，效果并不理想。提出了基于BDNF的突触治疗设想和BDNF多态性作为突触变化生物标志物的理念；展示了BDNF多态性在患者分层中应用的关键技术和令人鼓舞的实验结果。与会专家进一步指出，目前抑郁症的社会经济负担极大，现有基于5羟色胺等神经递质系统研发的药物副作用很大，而且有30-50%的患者无效。神经肽是今后的一个可能的发展方向。

　　与会专家还介绍了中国抑郁症临床研究进展，包括中国各个相关研究万泰近十年文章的情况，氯胺酮临床应用取得的良好效果以及可能的机制，对SFDA在超适应症（off-label use）方面限制过严，没有与国际接轨；提出了具体的改革建议。报告还讨论了营养、病毒感染、缺氧、脑创伤等可能是造成脑结构异常的病因；列举了多巴胺、谷氨酸、GABA等可能与精神分裂症相关的系列证据。

　　六、脑重大疾病研究部分相关技术

　　与会专家介绍了PET和相关分子探针、标记技术的发展情况，重点讲述了研发AD诊断用β淀粉样蛋白特异探针PIB的历程，提出特异、定量而无药理作用等选择分子探针的理念。展示了正在大鼠实验的新一代分子探针和PD分子探针的部分实验数据。

　　中国在脑疾患相关脑连接组研究方面，目前已经成立了脑连接组研究中心，搭建了相关网站，研发了3D专用软件，获得了初步的脑连接组图谱，开展了脑成像与遗传基因相关性研究，并在1000余名精神分裂症患者脑成像分析的研究中获得重要进展。

　　报告还介绍了光遗传学技术在脑中风、PD、癫痫、焦虑症、脑肿瘤、神经肌肉病等动物模型研究中的应用情况，特别是在非人灵长类模型的应用。

　　七、会议的共识与建议

　　会议通过深入的交流与讨论，与会专家就如何开展脑重大疾病转化医学研究以及脑重大疾病早期诊断与治疗中的关键科学技术问题达成共识。提出以下亟待解决的科学、技术和瓶颈性管理问题：

　　1、脑重大疾病研究对我国人口与健康具有的重大社会经济意义以及重大的科学意义，建议在“中国脑科学计划”中给予高度关注并积极与国际上各个脑科学计划互动。

　　2、脑重大疾病研究应包括脑卒中、脑肿瘤、癫痫等危害严重以及具有相对较好研究基础的脑疾病。

　　3、脑重大疾病致残率高，应予以高度重视，不但要强调早诊早治以减轻损害，也要关注疾病后期的生物医学康复和电子装置替代，实现全程干预。

　　4、在脑重大疾病研究中，应利用我国病患资源丰富的优势，直接对人脑开展研究，从而在根本上推进人脑功能图谱等相关基础研究，争取有所突破。

　　5、在脑重大疾病转化医学研究中，不但要重视神经环路相关的病因学，为防诊治提供科学依据，同时也要重视关键技术的研究。通过多学科交叉融合，在生物标志物、神经调节装置等方面实现成果转化，形成新的产业。

　　6、脑重大疾病研究需要研发更加符合临床实际的非人灵长类疾病模型，为相关的药物、诊断与治疗技术的研发提供可靠的平台，缩短转化的时间。

　　 7、脑重大疾病研究还需要建立符合国际标准的多模态疾病资源库与数据库，研发相应的大数据分析技术。在此基础上应充分发挥我国病患资源丰富的优势，率先组织国际性的多中心临床实验，产生有国际影响力和权威性的临床指南，使中国的脑重大疾病研究走在国际前列。

　　8、脑重大疾病的防治是系统工程，不但需要国家在经费等科研资源上的支持，也需要加强相关政策法规建设。